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浙江大学沈华浩教授团队揭示哮喘炎症治疗新靶点

时间:2021-03-18 09:20
2月28日,浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科沈华浩教授、应颂敏教授作为共同通讯作者,在靶向治疗领域著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发表了题为Eosinophil-derived chemokine (hCCL15/23, mCCL6) interacts with CCR1 to promote eosinophilic airway inflammation的研究论文。该研究在国际上首次构建趋化因子CCL6基因敲除小鼠,首次发现嗜酸性粒细胞通过CCL6-CCR1信号轴对哮喘炎症环路的正反馈调控新机制,并通过体外实验首次证实CCL6的受体为G蛋白偶联受体(GPCR)CCR1,靶向CCR1的治疗可以在体内外抑制嗜酸性粒细胞的分化和气道炎症,揭示了靶向CCL6-CCR1轴可用于哮喘临床治疗的新干预靶点。


支气管哮喘和趋化因子
支气管哮喘(简称哮喘)是最常见的慢性疾病之一,全球的哮喘患者有近4亿人,在我国已有6000多万的哮喘患者。哮喘的防治已经成为了重要的公共卫生与医疗保健问题,对哮喘疾病发病机制和治疗靶点的深入探究至关重要。哮喘患者中,超过半数是由过敏性诱发的TH2细胞主导的2型免疫反应,包括嗜酸性粒细胞在内的多种免疫细胞组分都发挥了重要作用,其中嗜酸性粒细胞浸润、粘液高分泌和气道高反应性是其主要病理特征,但嗜酸性粒细胞调控过敏性炎症的关键机制尚未完全清楚。
趋化因子是一类小分子蛋白,作用于细胞表面的趋化因子受体。趋化因子受体是一类G蛋白偶联受体(GPCR),二者结合介导免疫细胞运输、调节炎症反应。在过敏性哮喘中,除了嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)-CCR3等经典的调控机制,沈华浩团队发现了CCL6-CCR1信号轴调控哮喘的新机制。该团队前期发表在Cell Res 2018的研究发现,嗜酸性粒细胞主要通过分泌CCL6,造成骨髓造血干细胞动员增加、嗜酸性粒细胞定向分化增强,但是CCL6的确切功能,及其在过敏性哮喘中的致病作用并不清楚。 


CCL6-CCR1轴在哮喘炎症中的关键调控作用
CCL6/15/23是同属于趋化因子NC6家族,沈华浩团队研究发现,CCL6/15/23均由嗜酸性粒细胞主要分泌,并首次确认了CCL6可以直接激活受体CCR1及其下游信号通路。在小鼠中敲除CCL6,可显著缓解哮喘炎症中的嗜酸性粒细胞浸润、气道炎症、粘液高分泌等病理表现,骨髓中的嗜酸性粒细胞分化也被抑制。CCL6的人类同源因子CCL15和23在哮喘患者的血浆中也有明显增加,支持了该发现的临床意义。
嗜酸性粒细胞是由骨髓中的造血干细胞分化而来,传统观点认为,在过敏原的刺激下,上皮细胞、TH2细胞等免疫细胞分泌IL5等多种细胞因子动员干细胞分化,最终产生大量嗜酸性粒细胞向肺部募集,引起肺部炎症。该研究发现,嗜酸性粒细胞自身也会不断产生的CCL6,来促进了造血干细胞向其自身的分化增加。而敲除CCL6或其受体CCR1则可以阻止过敏原刺激下的干细胞定向分化,从而缓解气道炎症。这就形成了一个完整的哮喘正反馈循环机制,其中,由嗜酸性粒细胞主导的CCL6-CCR1信号轴是关键环节。


CCL6-CCR1信号轴作为哮喘治疗新靶点
沈华浩团队研究证实了CCL6激活CCR1偶联的Gαi蛋白以及下游信号通路蛋白发生磷酸化,从而促进造血干细胞活化,为CCL6-CCR1信号轴提供了可靠的证据。该研究中CCR1敲除或靶向CCR1抑制剂BX471,能有效抑制哮喘中的嗜酸性粒细胞分化,达到缓解哮喘炎症的效果,提示靶向CCR1在过敏性气道炎症疾病中的应用价值。在既往的哮喘靶向治疗中,趋化因子抗体和相关受体拮抗剂的临床试验均以失败告终,而该研究则解析了趋化因子和受体CCL6-CCR1信号轴在哮喘炎症中的关键作用,不仅为嗜酸性粒细胞在哮喘炎症中的调控作用提供了新的见解,而且为趋化因子及受体在哮喘靶向治疗中的应用提供了重大研究突破。
该文的第一作者为浙江大学医学院2015级直博生杜旭菲,2017级博士研究生李飞、基础医学院张超副教授、医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科李娜副主任医师和黄华琼副主任医师为共同第一作者,沈华浩教授和应颂敏教授为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金重点项目和国际合作与交流项目、科技部重点研发计划的资助。

示意图:CCL6-CCR1信号轴调控哮喘炎症。
通讯作者简介:




















沈华浩,浙江大学呼吸疾病研究所所长、浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科主任、浙江省呼吸疾病诊治及研究重点实验室负责人,是我国呼吸病学领域学术带头人之一,教育部“长江学者”特聘教授、国家“杰出青年基金”获得者,浙江省特级专家。现任中华医学会呼吸分会副主任委员兼哮喘学组组长,中国医师协会呼吸医师分会副会长兼哮喘与变态反应工作委员会主任委员,海峡两岸医药卫生交流协会呼吸专委会主任委员,美国胸科医师学院资深会员(fellow),美国胸科学会/欧洲呼吸学会重症哮喘国际指南委员会Committee Member,曾任美国罗切斯特大学兼职教授,美国梅奥医学中心访问科学家。受邀牵头制定我国十三五呼吸领域发展战略规划。全国卫生系统先进工作者,吴阶平医学研究奖—保罗·杨森药学研究奖获得者,国务院特殊津贴获得者,中国呼吸医师奖获得者,浙江大学五好导学团队(主导师)获得者,第六届中国侨界贡献(创新成果)奖获得者。以第一完成人获国家科技进步二等奖1项,省部级自然科学或科技进步一等奖共3项 主持国家基金委重点、重大以及国家科技支撑课题等40余项。近年来共发表SCI 196篇,总影响因子超过1400。以第一/通讯作者在Nature、N Eng J Med、Lancet、JAMA、AJRCCM、Cell Res、ERJ、JACI等国际权威杂志发表 SCI 论文 140余篇,总引用超过4300次。























应颂敏,浙江大学教授、博士生导师,现任浙江大学“一带一路”国际医学院(筹)副院长、浙江大学医学院附属第四医院副院长、浙江省呼吸疾病诊治研究重点实验室副主任。国家“万人计划”领军人才、科技部中青年科技创新领军人才、国家优秀青年科学基金获得者、浙江省特聘专家、浙江省杰出青年基金获得者、浙江省卫生创新人才。中华医学会呼吸病学分会青年委员会副主任委员、胸膜与纵隔疾病学组副组长,中国医师协会呼吸医师分会青年委员会副主任委员。一直致力于呼吸系统疾病的分子机制、病理调控和靶向治疗的研究,主持多项国家自然科学基金国际合作重点项目、面上项目,科技部973项目课题、国家重点研发计划项目课题和浙江省重大项目等。主要贡献在Nature、Nat Cell Biol、Mol Cell、Cell Res、Adv Sci、Nucleic Acids Res、Biomaterials、JACI、Cancer Res、EMBO Rep等权威期刊发表成系列高影响力论文,总被引用超过3100次。 

参考文献:
1.  Du X#, Li F#, Zhang C#, Li N#, Huang H#, Shao Z, Zhang Min, Zhan X, He Y, Ju Z, Li W, Chen Z, Ying S*, Shen H*. Eosinophil-derived chemokine (hCCL15/23, mCCL6) interacts with CCR1 to promote eosinophilic airway inflammation. Sig Transduct Target Ther 6, 91 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00482-x
2.  Zhang C#, Yi W#, Li F, Du X, Wang H, Wu P, Peng C, Luo M, Hua W, Wong CC, Lee JJ, Li W, Chen Z, Ying S*, Ju Z*, Shen H*. Eosinophil-derived CCL-6 impairs hematopoietic stem cell homeostasis. Cell Res. 2018 Mar 28(3):323-335
3.  Solari R, Pease JE, Begg M. Chemokine receptors as therapeutic targets: Why aren't there more drugs?. Eur J Pharmacol. 2015 Jan 5;746:363-7.

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